Un compuesto experimental frenó el crecimiento de células cancerosas con pérdida del gen TNKS1 en pruebas de laboratorio dirigidas por investigadores de Weill Cornell Medicine. La molécula apunta a una enzima relacionada con una vía de crecimiento que también necesitan los tejidos sanos. El resultado, publicado el 2 de noviembre en Nature Chemical Biology, todavía no demuestra seguridad ni eficacia en personas.
El equipo estudia una posible forma de limitar los efectos sobre células que conservan TNKS1. La diferencia apareció en modelos de laboratorio: aún falta comprobar si se mantiene cuando el compuesto se administra en un organismo.
Una pérdida genética deja una dependencia
La vía de señalización WNT participa en el mantenimiento y crecimiento de los tejidos. Su actividad excesiva también está relacionada con distintos tipos de cáncer, entre ellos el colorrectal. Frenarla ha sido difícil porque interferir con la misma vía en tejidos sanos puede causar toxicidad, incluso en el intestino y los huesos.
Dos enzimas, TNKS1 y TNKS2, ayudan a mantener activa esa señal y pueden compensarse entre sí. En algunos tumores se pierde una región del cromosoma 8 que contiene el gen TNKS1. La célula puede conservar la actividad necesaria mediante TNKS2, pero esa dependencia la convierte en candidata para estudiar qué ocurre al bloquear la segunda enzima.
Lukas Dow, autor sénior y profesor de bioquímica en medicina de Weill Cornell, explicó que su equipo encontró la pista al reducir por separado la actividad de ambas enzimas. En algunas células cancerosas bastó con actuar sobre TNKS2 para afectar la señalización WNT.
Qué mostraron las células y los organoides
Los investigadores diseñaron una molécula llamada TDI-012804 que, según Weill Cornell, inhibió TNKS2 unas 30 veces más que TNKS1. Esa comparación mide la selectividad entre enzimas en el laboratorio; no es una medida de reducción de tumores en pacientes.
En los ensayos, el compuesto afectó el crecimiento de modelos con pérdida parcial o completa de TNKS1. Los que conservaban ambas copias del gen fueron menos sensibles en las comparaciones descritas por el equipo.
Una versión preliminar del trabajo, publicada en 2025, detalla pruebas con células humanas y organoides intestinales de ratón, estructuras tridimensionales cultivadas en laboratorio. Entre ellos había modelos con alteraciones de genes vinculados al cáncer colorrectal. Los organoides que habían perdido una copia de TNKS1 respondieron al compuesto, aunque menos que los que habían perdido ambas.
Los investigadores también recurrieron a técnicas genéticas para reducir TNKS2 en ratones y examinar la función intestinal. Ese experimento es distinto de administrar TDI-012804: por sí solo no establece la seguridad de la molécula.
Lo que falta antes de un posible ensayo clínico
Los primeros intentos de encontrar un vehículo adecuado para administrar TDI-012804 y probarlo en animales no tuvieron éxito, según la revisión del artículo publicada por FingerLakes1. El equipo espera desarrollar un compuesto con mejores propiedades y someterlo a pruebas preclínicas completas antes de considerar ensayos clínicos, explicó Weill Cornell.
La pérdida de TNKS1 ofrece una pista para investigar qué tumores podrían responder, pero todavía no se ha demostrado que permita seleccionar pacientes que se beneficien ni que la estrategia reduzca los efectos secundarios en personas.
La versión preliminar declara financiación del National Institutes of Health y una solicitud de patente relacionada con la investigación en la que figuran Dow y otros autores. También detalla vínculos financieros y labores de asesoría de varios investigadores.
