Insilico Medicine publicó este lunes 7 de septiembre de 2026, en Nature Biotechnology, un análisis que aplicó seis relojes proteómicos de envejecimiento a muestras de sangre de 42 pacientes con fibrosis pulmonar idiopática, todos ellos participantes que terminaron el ensayo de fase 2a de rentosertib. Los seis modelos, construidos por grupos independientes entre sí, uno de ellos de la propia empresa, predijeron una edad biológica menor en los brazos tratados que en el de placebo. Insilico presenta a rentosertib como el primer candidato cuyo blanco terapéutico y cuya molécula salieron de sus plataformas de inteligencia artificial. El artículo advierte, en su propio texto, que los relojes no distinguen por sí solos un efecto sobre el envejecimiento de la mejoría del pulmón enfermo, y que despejar esa duda obliga a probar el fármaco en personas sin fibrosis.
Qué midieron los seis relojes, y en quiénes
El ensayo original repartió a 71 pacientes en 21 centros de China, entre el 19 de julio de 2023 y el 11 de junio de 2024, en tres regímenes de rentosertib y un placebo durante 12 semanas. Lo completaron 55. De ellos, 43 firmaron el consentimiento para el subestudio de proteínas y uno quedó fuera por una medición faltante. El análisis publicado ahora trabaja con esas 42 personas, de 67.1 años de edad promedio.
A cada muestra, tomada al inicio y en las semanas 2, 4 y 12, se le midieron 2,841 proteínas con el panel Olink Explore 3072. Comparar cada grupo tratado contra el placebo, con seis relojes y tres cortes de tiempo, deja 54 comparaciones. Veintiuna cruzaron el umbral estadístico que fijó el equipo, un valor Q menor a 0.10, y se agruparon en la semana 4, donde 11 de 18 marcaron una edad biológica menor. En el grupo con placebo el indicador se mantuvo o subió un poco.
El artículo pone años a una sola situación. En la semana 4, el grupo de 60 mg una vez al día bajó entre 2.71 y 3.46 años de edad biológica respecto al placebo, según los cuatro relojes entrenados con edad cronológica. El comunicado de Insilico resume el efecto máximo como una reversión de entre tres y cuatro años, y de hasta seis en uno de los relojes, atribuida al grupo de 30 mg dos veces al día. Esa cifra de seis años no está impresa en el cuerpo del artículo, que remite a sus tablas suplementarias.
Los relojes de órgano, que el equipo trata como exploratorios, se mueven en otra escala. El de arteria marcó entre 6.95 y 16.57 años menos en todos los brazos tratados y en todos los cortes de tiempo, mientras que sus versiones entrenadas con edad cronológica no detectaron ningún cambio significativo.
Los autores no pueden separar el envejecimiento del pulmón tratado
La objeción es fácil de formular. La fibrosis pulmonar idiopática es una enfermedad inflamatoria que se refleja en las proteínas de la sangre, así que un fármaco que mejore el pulmón movería esos mismos marcadores sin tocar el envejecimiento del resto del cuerpo. El artículo lo plantea sin rodeos y responde con evidencia indirecta. El cambio en la capacidad vital forzada, la medida estándar de función pulmonar, explicó muy poco de la variación en la edad biológica, con una R² mediana de 0.06 entre los seis relojes.
El segundo argumento apunta en la misma dirección y trae un matiz que el comunicado no destaca. Al comparar las proteínas del ensayo contra las trayectorias de envejecimiento de 55,319 perfiles del UK Biobank, el grupo de 30 mg dos veces al día revirtió de forma significativa el patrón asociado a la edad, con una correlación de Spearman de -0.30. El de 60 mg una vez al día, que había logrado la mejor respuesta pulmonar del ensayo, no mostró esa relación. En el placebo, las proteínas se movieron en la dirección del envejecimiento normal.
Aun con eso, los autores cierran reconociendo que la separación completa no es alcanzable dentro de una cohorte con fibrosis y que hace falta validar el fármaco o su mecanismo en voluntarios sanos. Michael Levitt, premio Nobel de Química 2013, lo apuntó en el comunicado de la propia empresa: "Lo que me convence no es el tamaño del efecto, sino la coincidencia". Levitt apuntó a ese mismo experimento como el siguiente que quiere ver.
El artículo también ubica el hallazgo en el marco regulatorio de Estados Unidos. Un estudio así no se plantearía hoy para una indicación de envejecimiento, sino como análisis farmacodinámico exploratorio dentro de ensayos de enfermedades reconocidas, y cualquier afirmación clínica exigiría criterios de valoración convencionales o un biomarcador calificado ante la FDA.
El régimen con mejor señal antiedad fue el que más abandonos por hígado dejó
El ensayo de fase 2a, publicado en Nature Medicine en junio de 2025, cumplió su objetivo principal, que era de seguridad: la proporción de pacientes con al menos un evento adverso fue parecida en los cuatro grupos, de 70.6% en placebo a 83.3% en los dos brazos de mayor exposición. La lectura cambia al mirar cada régimen por separado, porque el que hoy sostiene la mejor señal en los relojes no es el que rindió mejor en el pulmón ni el que mejor se toleró.
| Grupo | Cambio medio de capacidad vital forzada | Abandonos por daño hepático | Comparaciones con edad biológica menor |
|---|---|---|---|
| Placebo | -20.3 mL | 0 de 17 | Grupo de referencia |
| 30 mg una vez al día | -27.0 mL | 0 de 18 | 5 de 18 |
| 30 mg dos veces al día | +19.7 mL | 4 de 18 | 9 de 18 |
| 60 mg una vez al día | +98.4 mL | 3 de 18 | 7 de 18 |
De los 16 pacientes que dejaron el tratamiento antes de las 12 semanas, 12 se fueron por eventos adversos y siete por daño o disfunción hepática. Cuatro de esos siete tomaban al mismo tiempo nintedanib, uno de los dos antifibróticos aprobados para la enfermedad. Los eventos adversos relacionados con el tratamiento subieron con la dosis: 29.4% en placebo, 50% con 30 mg una vez al día, 61.1% con 30 mg dos veces al día y 77.8% con 60 mg.
Ninguno de los pacientes que abandonaron entró al subestudio de proteínas, porque el consentimiento se ofreció al terminar el ensayo a los 55 que llegaron al final. Los autores sí rehicieron el análisis sin los seis participantes con eventos adversos de mayor grado, y los resultados se mantuvieron.
Rentosertib sigue siendo un candidato en investigación, sin aprobación en ningún país. La fase III arrancó en julio en China, según The Next Web, y mide fibrosis pulmonar, no envejecimiento. Lo verificable desde hoy es el material: los datos proteómicos quedaron depositados en el centro chino de bioinformación bajo el número OMIX008341 y el código del análisis se publicó como librería abierta, de modo que la cuenta de años la puede rehacer alguien que no trabaje para Insilico.
