Una proteína producida en el hígado llegó en menor cantidad al cerebro de ratones con rasgos de alzhéimer antes de que su barrera hematoencefálica mostrara una pérdida de integridad, según una investigación de Gladstone Institutes. El equipo también observó cambios al aumentar la producción de esa proteína, llamada APOA1. Los experimentos se realizaron en animales y células de laboratorio.
El trabajo, publicado el 11 de noviembre en la revista Cell, siguió el recorrido de proteínas presentes en la sangre. Haoyue Zhou es la primera autora y Andrew Yang dirigió el equipo. Su objetivo fue identificar cuáles atraviesan la barrera cerebral, a qué células llegan y cómo cambia ese transporte en un modelo de la enfermedad.
Un mapa de 92 proteínas que llegaron al cerebro
La barrera hematoencefálica está formada por células asociadas a los vasos sanguíneos del cerebro. Regula el intercambio de sustancias entre la sangre y el tejido cerebral y limita la entrada de muchas moléculas.
Para estudiar ese intercambio, los investigadores marcaron proteínas del plasma de ratones y las introdujeron en la circulación de otros animales. Después examinaron el tejido cerebral para detectar cuáles habían cruzado. De las 861 proteínas que pudieron rastrear, identificaron 92 en el cerebro, informó Gladstone. Muchas procedían de órganos alejados, en especial del hígado.
El paso de proteínas sanguíneas al cerebro ya se había observado antes. Un estudio publicado en Nature en 2020, entre cuyos autores estaba Yang, mostró el transporte de proteínas del plasma en ratones sanos y cambios asociados con la edad. En 2019, otro equipo había encontrado indicios de que APOA1 podía atravesar la barrera al estudiar ratas y células de vasos cerebrales humanos cultivadas en laboratorio.
La nueva investigación amplía ese trabajo al identificar proteínas concretas, examinar las células que las reciben y estudiar la ruta de APOA1 en un modelo de alzhéimer. La cifra de 92 corresponde a las proteínas detectadas en este experimento; no es un inventario completo de todas las que podrían cruzar la barrera.
La ruta de APOA1 hacia los astrocitos
El equipo siguió con especial atención a APOA1, una proteína que llega desde el hígado y se dirige a los astrocitos, células que apoyan el funcionamiento de las neuronas. Gladstone explicó que APOA1 activa una vía relacionada con el mantenimiento de las conexiones neuronales.
Arc Institute, donde Yang también es investigador, detalló que el receptor SR-B1 participa en el paso de APOA1 por la barrera y que la proteína interactúa con ABCA1 en los astrocitos. En cultivos, APOA1 estimuló la liberación de colesterol de esas células. En otra prueba, el medio en el que se habían cultivado los astrocitos favoreció señales asociadas con las conexiones entre neuronas.
Qué cambió en el modelo de alzhéimer
Los investigadores compararon el transporte de proteínas en ratones sanos y en animales modificados genéticamente para reproducir algunos rasgos de la enfermedad, en particular la acumulación de placas de beta amiloide. En estos últimos, detectaron menos APOA1 en el cerebro cuando la barrera todavía conservaba su integridad, de acuerdo con la descripción del estudio publicada por Arc Institute.
Gladstone informó que la alteración del transporte se acompañó de pérdida de conexiones neuronales y cambios de conducta. Esa observación sitúa el cambio antes de la pérdida de integridad de la barrera en el modelo estudiado, pero no demuestra que preceda a todas las señales de la enfermedad ni que sea su causa en personas.
En otro experimento, el equipo utilizó una intervención genética dirigida al hígado para aumentar la producción de APOA1 en ratones del modelo. ScienceAlert señaló que se trató de una terapia génica administrada a los animales. Tras el aumento de la proteína en el cerebro, Arc Institute reportó menos acumulación de grasa en los astrocitos, mayor densidad de conexiones neuronales y una recuperación parcial en una prueba de memoria espacial.
Un resultado preclínico
Los ratones del modelo sirven para estudiar características concretas asociadas con el alzhéimer, pero no reproducen por completo la enfermedad humana. Los autores señalaron que las diferencias entre especies en la composición del plasma, los receptores y las propiedades de la barrera pueden limitar la aplicación directa de sus hallazgos, según ScienceAlert.
El estudio no probó un tratamiento en personas ni estableció que aumentar APOA1 prevenga o cure el alzhéimer. Su aportación es una ruta experimental que permite investigar cómo se comunican el hígado y el cerebro y qué ocurre cuando cambia el transporte de una de esas proteínas.
